고려대 구로병원 심혈관센터 김진원 교수팀,

고위험 동맥경화반 표적치료제 개발

전신 부작용 없이 동맥경화반 치료효과 극대화

고려대 구로병원 심혈관센터 김진원 교수가 급성 심근경색 및 심장마비를 유발하는 고위험 동맥경화반을 선택적으로 치료할 수 있는 표적 치료 기술개발에 성공했다.

표적치료는 특정세포나 분자에 선택적으로 결합해 부작용을 최소화하며 질병을 치료하는 기술로, 최근 나노기술의 발달에 힘입어 빠르게 발전하고 있는 분야이다. 나노입자 수준의 약물전달 시스템은 특정표적에 특이적으로 결합, 약물을 운반하여 치료효과를 극대화 하는 동시에 전신 부작용을 최소화 한다. 현재 나노입자를 통한 표적치료는 종양질환에서 괄목할만한 성과를 보이고 있었으나 심혈관 질환에서는 연구된 바가 드물었다.

본 연구는 동맥경화반에 침투한 대식세포로 인해 질병이 급성악화 될 수 있다는 점에 착안했다. 동맥경화반 대식세포에서 발현되는 만노스 수용체를 표적하는 약물 전달체를 합성하고, PPARγ 기전을 활성화하는 약물인 로베글리타존을 탑재했다. 이번 치료제는 고위험 동맥경화반에 고용량의 약물을 선택적으로 전달함으로써 강력한 동맥경화 감소 및 항염증 안정화 효과가 나타났으며, 유의미한 부작용도 보고되지 않았다 (그림1).

특히 소형 동물 동맥에 최적화한 새로운 분자 영상 기법을 개발해 그 효과를 생체 내 추적 영상으로 입증했으며, (그림1) 작용 기전 또한 완전히 밝혔다 (그림2).

고대 구로병원 심혈관센터 김진원 교수는 “현대의학의 발전에도 여전히 심혈관 질환으로 인한 사망률이 높다”며 “이번 동맥경화 나노표적 치료가 심혈관 질환 치료의 새로운 대안이 될 수 있을 것으로 여겨진다”고 연구의 의의를 밝혔다.

또한 김 교수는 “이번 치료법과 분자 영상 기법을 완전히 통합하는 연구를 추가로 진행하고 있어 새로운 진단-치료 융합을 통한 맞춤 치료로 활용될 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.

위 연구는 동맥경화 표적 나노 치료의 새로운 분야를 개척한 것으로 평가돼 고대의대 박사 과정 중인 최자연 선생(논문 제 1저자)이 지난해 ‘대한심장학회 젊은 연구자상’을 수상한 바 있으며, 현재 국내 및 해외 특허 출원되어 있는 상태로 국내 제약사와의 후속 연구를 통해 임상 적용을 모색 중이다.

이번 연구 성과는 과학기술정보통신부․한국연구재단 기초연구지원사업 등의 지원으로 수행됐으며 국제 학술지인 테라노스틱스(Theranostics) 최신판에 게재됐다. 

[논문명: Therapeutic Effects of Targeted PPARɣ Activation on Inflamed High-Risk Plaques Assessed by Serial Optical Imaging In Vivo ]

(그림1) 표적치료제 모식도와 동맥경화반 평가를 위한 소형동물 생체영상 시스템, 이를 통한 표적치료 전후의 동맥경화반의 크기 및 염증 감소 결과.

(그림2) 상기 표적치료제의 치료기전에 대한 모식도.

고위험 동맥경화반 내의 대식세포을 표적하여 고용량의 로베글리타존을 선택적으로 전달하여 전신 부작용을 줄이면서 치료효과를 극대화했다.

(용어 설명)

* 심근경색 : 심장의 혈관 (관상동맥)이 막히거나 혈류에 장애가 생겨 심장근육이 손상되어 괴사하는 질환.

* 고위험 동맥경화반 : 동맥경화반은 동맥혈관 내벽에 지질이 침착되어 혈관벽이 두꺼워지고 내경이 좁아지는 질환을 말한다. 일반적으로 동맥경화반은 안정적인 상태로 단시간에 위험한 상태는 아니나, 특정 염증세포의 침투로 인해 염증반응이 발생한 고위험 동맥경화반은 심근경색, 심장마비를 일으키는 주 원인이 된다.

* 나노기술 : 10억분의 1미터인 나노미터 단위에 근접한 원자, 분자 및 초분자 정도의 작은 크기 단위에서 물질을 합성하고, 조립, 제어하며 혹은 그 성질을 측정, 규명하는 기술

* 대식세포 : 선천면역을 담당하는 주요세포로 항원 등이 침입하면 섭식하는 기능을 담당한다. 동맥경화반에서는 혈관벽에 침착된 콜레스테롤을 섭식하고 염증반응을 일으켜 동맥경화반의 진행에 관여한다.

* 만노스 수용체 : 막관통형 세포 내 섭취 수용체. 대식세포의 표면에 존재하며 최근 여러 연구들을 통하여 고위험 동맥경화반에 풍부하게 발현된다는 것이 보고되었다.

* 로베글리타존 : 티아졸리디네디온 계열의 당뇨병 약제. PPARγ agonist로 인슐린 민감성을 높이는 약제로 동맥경화에서 콜레스테롤 유출을 높이고 및 염증을 억제한다.

* 생체영상시스템 : 연구팀이 자체 개발한 소형동물 생체 내 영상기법으로 혈관 내 동맥경화반 및 염증정도를 촬영할 수 있다.